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毛澄，字宪清，号白斋，晚更号三江，南直隶昆山人。迎立世宗有功，但在大礼议事件中数次与明世宗抗疏力争，世宗派太监去见毛澄，向毛澄长跪叩头请求，又赂以重金，毛澄以老病为由，接连上疏乞归，都被慰留。后获准归休，在回乡途中病逝，赠少傅，谥文简。
毛澄，进士第一，直讲东宫，武宗还是太子的时候，以毛澄进讲明晰称之，孝宗大喜。武宗即位，进左庶子，直经筵，以母忧归。刘瑾摘《会典》小疵贬诸纂修者秩，以毛澄为侍读，服阕还朝，进侍讲学士，再迁学士，掌院事，历礼部侍郎。武宗微服私访，毛澄率侍郎王瓒、顾清等疏请还宫，武宗出居庸关，游幸宣府，久留不返，毛澄等频疏谏，悉不报。
武宗自称威武大将军朱寿，统六师巡边，遂幸宣府，抵大同，历山西至榆林。毛澄等屡疏驰谏，复偕廷臣上疏曰：“去岁正月以来，銮舆数驾，不遑宁居。今兹之行，又已半岁。宗庙、社稷享祀之礼并系摄行，万寿、正旦、冬至朝贺之仪悉从简略。腊朔省牲，阙而不行，遂二年矣。岁律将周，郊禋已卜。皇祖之训曰：‘凡祀天地，精诚则感格，怠慢则祸生。’今六龙遐骋，旋轸无日。万一冰雪阻违，道途梗塞，元正上日不及躬执玉帛于上帝前，陛下何以自安？且边地荒寒，隆冬尤甚。臣等处重城，食厚禄，仰思圣体劳顿，根本空虚，遥望清尘，忧心如醉。伏祈趣驾速还，躬亲稞享，宗社臣民幸甚。”不报。
武宗还京，即谕礼部：“总督军务威武大将军、总兵官、太师、镇国公朱寿遣往两畿，瞻东岳，奉安圣像，祈福安民。”毛澄等骇愕，复偕廷臣上言：“陛下以天地之子，承祖宗之业，九州四海但知陛下有皇帝之号。今曰‘总督军务、威武大将军、太师、镇国公’者，臣等莫知所指。夫出此旨者，陛下也。加此号者，陛下也。不知受此号者何人？如以皇储未建，欲遍告名山大川，用祈默相，则遣使走币，足将敬矣。何必躬奉神像，献宝香，如佛、老所为哉？”因历陈五不可，亦不报。
宁王朱宸濠在江西叛乱，帝南征示威武，驻跸留都者逾岁，毛澄屡请回銮，及驾返通州，用江彬言，准备马上赐死朱宸濠。毛澄据汉庶人朱高煦故事，请还京告郊庙，献俘行戮，不从。宦官王堂镇守浙江，请建生祠，西番阐化王使者乞额外赐茶九万斤，毛澄皆力争，不听，王琼陷害彭泽，毛澄独白其无罪。
武宗崩，毛澄偕大学士梁储、寿宁侯张鹤龄、驸马崔元、太监韦霦等迎明世宗于安陆。既至，将谒见，有议用天子礼者，毛澄曰：“今即如此，后何以加？岂劝进、辞让之礼当遂废乎？”
世宗践阼甫六日，有旨议兴献王主祀及尊称，毛澄大会文武群臣，上议曰：“考汉成帝立定陶王为皇太子，立楚孝王孙刘景为定陶王，奉共王祀。共王者，皇太子本生父也。时大司空师丹以为恩义备至。今陛下入承大统，宜如定陶王故事，以益王第二子崇仁王朱厚炫继兴王后，袭兴王主祀事。又考宋濮安懿王之子入继宋仁宗后，是为宋英宗。司马光谓濮王宜尊以高官大爵，称王伯而不名。范镇亦言：‘陛下既考仁宗，若复以濮王为考，于义未当。’乃立濮王园庙，以赵宗朴为濮国公奉濮王祀。程颐之言曰：‘为人后者，谓所后为父母，而谓所生为伯、叔父母，此生人之大伦也。然所生之义，至尊至大，宜别立殊称。曰皇伯、叔父某国大王，则正统既明，而所生亦尊崇极矣。’今兴献王于孝宗为弟，于陛下为本生父，与濮安懿王事正相等。陛下宜称孝宗为皇考，改称兴献王为‘皇叔父兴献大王’，妃为‘皇叔母兴献王妃’。凡祭告兴献王及上笺于妃，俱自称‘侄皇帝’某，则正统、私亲，恩礼兼尽，可以为万世法。”议上，帝怒曰：“父母可更易若是耶！”命再议。
毛澄复会廷臣上议曰：“《礼》为人后者为之子，自天子至庶人一也。兴献王子惟陛下一人，既入继大统，奉祀宗庙，是以臣等前议欲令崇仁王朱厚炫主兴献王祀。至于称号，陛下宜称为‘皇叔父兴献大王’，自称‘侄皇帝’名。以宋程颐之说为可据也。本朝之制，皇帝于宗藩尊行，止称伯父、叔父，自称皇帝而不名。今称兴献王为‘皇叔父大王’，又自称名，尊崇之典已至，臣等不敢复有所议。”因录程颐《代彭思永议濮王礼疏》进览。帝不从，命博考前代典礼，再议以闻。毛澄乃复会廷臣上议曰：“臣等会议者再，请改称兴献王为叔父者，明大统之尊无二也。然加‘皇’字于‘叔父’之上，则凡为陛下伯、叔诸父皆莫能与之齐矣。加‘大’字于‘王’之上，则天下诸王皆莫得而并之矣。兴献王称号既定，则王妃称号亦随之，天下王妃亦无以同其尊矣。况陛下养以天下，所以乐其心，不违其志，岂一家一国之养可同日语哉。此孔子所谓事之以礼者。其他推尊之说，称亲之议，似为非礼。推尊之非，莫详于魏明帝之诏。称亲之非，莫详于宋程颐之议。至当之礼，要不出于此。”并录上魏明帝诏书。当是时，帝锐意欲推崇所生，而进士张璁复抗疏极言礼官之谬。帝心动，持毛澄等疏久不下。至八月庚辰朔，再命集议。澄等乃复上议曰：“先王制礼，本乎人情。武宗既无子嗣，又鲜兄弟，援立陛下于宪庙诸孙之中。是武宗以陛下为同堂之弟，考孝宗，母慈寿，无可疑矣，可复顾私亲哉？”疏入，帝不怿，复留中。
会给事中邢寰请议宪庙皇妃邵氏徽号，澄上言：“王妃诞生献王，实陛下所自出。但既承大统，则宜考孝宗，而母慈寿太后矣。孝宗于宪庙皇妃宜称皇太妃，则在陛下宜称太皇太妃。如此，则彝伦既正，恩义亦笃。”疏入报闻。帝以母妃将至，下礼官议其仪，毛澄等请由崇文门入东安门，帝不可。乃议由正阳左门入大明东门，帝又不可，毛澄等执议如初，帝乃自定其仪，悉由中门入。
毛澄端亮有学行，论事侃侃不挠，嘉靖帝欲推尊所生，尝遣中官谕意，至长跪稽首，毛澄骇愕，急扶之起。其人曰：“上意也，上言‘人孰无父母，奈何使我不获伸’，必祈公易议。”因出囊金畀澄，毛澄奋然曰：“老臣悖耄，不能隳典礼。独有一去，不与议已耳。”抗疏引疾至五六上，嘉靖帝辄慰留不允。
论定策功，加毛澄太子太傅，荫锦衣世袭指挥同知，力辞不受，嘉靖帝敬惮毛澄，虽数忤旨，而恩礼不衰，既得疾，遣医诊视，药物之赐时至，其卒也，深悼惜之，赠少傅，谥文简。