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之后，曹参跟随高祖攻打东郡郡尉的军队，在成武南面打败了敌军。在成阳南面进击秦的军队，追击败逃的敌军，向西到了开封，进击赵贲的军队，把赵贲围在开封城中。
高祖令曹参向西在曲遇进击秦朝将领杨熊的军队，打败秦军，俘虏了秦朝的司马及御史各一人，曹参升为执珪。
曹参接着跟随沛公攻打阳武，拿下轘辕、缑氏，封锁黄河渡口，回军进击赵贲的军队，在尸乡的北面打败了秦军。
曹参跟随沛公向南攻打犨（chou）邑，在阳城外城以东与南阳郡郡守吕齮交战，攻破了吕齮军队的阵列。
之后，曹参跟随沛公向西攻打武关、峣关，夺取了这两个关口。随后，在蓝田的南面攻打秦朝的军队，又在夜间攻打蓝田的北面秦军，大败秦军，随即到达咸阳，灭亡了秦朝。
项羽到了关中后，封高祖为汉王。汉王封曹参为建成侯。曹参跟随汉王到了关中，升为将军。
之后，又跟随汉王回军平定三秦，起初攻打下辩、故道、雍县、斄（tái，台）县。在好畤的南面进击章平的军队，打败了秦军，包围好畤，夺取了壤乡。
在壤乡东面和高栎一带进击三秦的军队，打败了秦军。又包围了章平，章平从好畤突围逃跑。于是进击赵贲和内史保的军队，打败了秦军。向东夺取了咸阳，把咸阳改名叫新城。
曹参率兵守卫景陵二十天，三秦派章平等人进攻曹参，曹参出兵迎击，大败敌军。
高祖因此把宁秦赐给曹参作食邑。曹参以将军的身份领兵在废丘包围了章邯，迫使章邯自杀。
曹参以中尉的身份跟随汉王出临晋关。到了河内，拿下修武，从围津渡过黄河，向东在定陶进击龙且、项他的军队，打败了楚军。
向东攻取了砀县、萧县、彭城。曹参带领军队包围夺取了雍丘。汉将王武在外黄反叛，程处在燕县反叛，曹参率军前往进击，完成平叛。
柱天侯在衍氏反叛，曹参又击败叛军，夺回了衍氏。在昆阳攻打羽婴，追击到叶邑。回军攻打武强，随即又打到荥阳。
曹参从汉中做将军、中尉，跟随汉王扫荡诸侯，到项羽战败，回到荥阳，前后总共两年时间。
汉高祖二年（公元前205年），任命曹参代理左丞相，领兵进驻关中。
对秦国来说，左丞相为客卿，右丞相为宗室。高祖对曹参的信任到了一定高度。
过了一个多月，魏王豹反叛，曹参以代理左丞相的身份分别与韩信率军向东在东张攻打魏将军孙遫的军队，大败孙遫的军队。
乘势进攻安邑，捕获魏将王襄。在曲阳进击魏王，追到武垣，活捉了魏王豹。夺取了平阳，捕得魏王的母亲、妻子、儿女，全部平定魏地，共得五十二座城邑。
高祖把平阳赐给曹参作食邑。