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李斯命运的改变，源于他看见老鼠吃屎。
有一次，他看到厕所里吃大便的老鼠，遇人或狗到厕所来，吓得赶快逃走；转眼又在米仓里看到另一群老鼠，一个个吃得肥头大耳，悠哉游哉地在米堆中嬉戏交配，即使人或狗来，也不惊恐。
于是，李斯发出了心中的感慨：“一个人有没有出息，就如同老鼠一样，是由自己所处的环境决定的。”
李斯认为，人无所谓能干不能干，聪明才智本来就差不多，富贵与贫贱，全看自己是否能抓住机会和选择环境。
有了这个认识，李斯便辞去小吏，到齐国求学，拜“稷下学宫”（注1）“祭酒”（学宫之长）荀子为师。
荀子虽出身儒家，但思想接近法家的主张，研究如何治理国家的学问，即所谓的“帝王之术”。李斯学完之后，通过对各国情况的分析和比较，决定到秦国去。
到了秦国后，李斯投到秦相吕不韦门下做门客，很快就得到器重，当上了秦王宫的小官，有了接近秦王的机会。
一次偶然的机会，李斯向秦王进言，建议抛弃争霸思想，完成帝业，实现天下统一。
这正好与秦王的理念相合，李斯又借机提出离间各国君臣之计，并主张“先灭韩，以恐他国”的吞并顺序。
于是，李斯得到了秦王的赏识，被提拔为长史。李斯又劝秦王派人持金玉去各国收买、贿赂，离间六国的君臣，收到了奇效，被封为客卿。
正当秦王下决心统一六国之际，韩国怕被秦国灭掉，派水工郑国到秦鼓动修建水渠，目的是削弱秦国的人力和物力，牵制秦的东进。
后来，郑国修渠的目的暴露了，加上东方各国也纷纷派间谍来秦国做宾客，秦王听取了群臣的建议，下了逐客令，李斯也在被逐之列。
在这关键时刻，李斯没有像其他人那样，准备打包行李走人，而是抓住这个机会，给秦王写了一封信，劝秦王不要逐客，这就是有名的《谏逐客书》。
李斯在书中详细分析了从秦穆公任用百里奚等五国贤人，称霸诸侯；到秦孝公重用商鞅，实行变法强国；一直到秦惠王、秦昭王任用客卿，使秦国强大的事实；阐明如果这四位君王也下令逐客，只会使国家没有富利之实，秦国也没有强大之名。
好在秦王是个雄才大略之主，明辨是非，果断地采纳了李斯的建议，取消了逐客令，李斯借此受到重用，被封为廷尉。
嬴政称帝后，李斯迁为左丞相，辅佐始皇，开始实行治国之策。
首先是废除八百多年的分封制，不再将皇族子弟分封到各地。因为那样，随着后代关系疏远，不仅不能维护皇族的统治，而且互相视为仇敌，经常发生战争。
李斯主张设立郡县，把全国分为三十六郡，郡以下为县。实行中央集权，从根本上铲除诸侯王国分裂割据的祸根，巩固国家统一。这一制度在秦以后一直沿用了近两千年。
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